开年巨献 预见未来 ③ | mRNA能否冲破近40年的艾滋病疫苗研发阻碍？

开年巨献 预见未来 ③ | mRNA能否冲破近40年的艾滋病疫苗研发阻碍？王昱人 李孟林 今年，距离全球首次报告发现艾滋病病例已经过去40余年。但迄今为止，艾滋病依然是不能治愈的疾病。 经过30多年的探索和研究，全球依然没能研发出有效的艾滋病疫苗。“HI

李孟林

今年，距离全球首次报告发现艾滋病病例已经过去40余年。但迄今为止，艾滋病依然是不能治愈的疾病。

经过30多年的探索和研究，全球依然没能研发出有效的艾滋病疫苗。“HIV（人类免疫缺陷病毒，又称艾滋病毒）给疫苗研发带来的挑战是完全不同级别的，因为它在变异、隐身和逃避免疫控制上是真正的‘大师’。” 美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）病毒致病机制领域的研究主管保罗·卢索（Paolo Lusso）对《》记者解释说。

在国际艾滋病疫苗倡议协会（IAVI）副主席达格纳·劳弗（Dagna Laufer）看来，“HIV不是一种病毒，而是数百万种不同的病毒，这给疫苗研发带来巨大的挑战。”

但以mRNA（信使核糖核酸）技术为基础的新冠疫苗的广泛运用给HIV疫苗研发领域带来了新的曙光。

“mRNA新冠疫苗的快速研发和成功接种，已经证明了mRNA疫苗的高效和实用，我认为这些特点在HIV疫苗研发上也同样成立，” 卢索对记者表示。

2021年8月，在盖茨基金会的资助下，IAVI和莫德纳合作，正式启动全球首款基于mRNA技术的 HIV疫苗临床试验，试验结果有望在2023年出炉。由NIAID所长安东尼·福奇和卢索共同负责的mRNA 艾滋病疫苗预计也将于2022年第四季度开启I期临床试验。

在新冠疫情中得到检验的mRNA技术能否再次带来新的突破？就此采访到上述两项mRNA HIV疫苗试验的主要负责人，分析解构这种疫苗的独特优势以及研发前路中可能面临的挑战。

艾滋病疫苗为何 “难产”？

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2021年是人类首次报告艾滋病病例四十周年。

目前，通过高效抗逆转录病毒疗法（鸡尾酒疗法），艾滋病已经被控制为一种慢性疾病，暴露前预防药物(PrEP)也已经大幅降低了高危人群感染病毒的风险。然而，作为终结艾滋病流行的最有效武器，疫苗仍未问世。

艾滋病疫苗研发为何如此艰难？

卢索告诉《》记者，由于在变异、隐身和逃避免疫控制上面临的挑战更大，HIV疫苗的研发进展一直缓慢。

科学研究表明，HIV病毒表面的蛋白质有一层糖分子包裹，像是穿了一件外套一样，导致免疫系统难以识别HIV，从而无法产生抵御感染的抗体。

此外，HIV在病毒复制产生子代的过程中，其遗传物质会发生高度改变，导致其变异速度极快，人体的免疫系统完全跟不上。有研究指出，单个HIV感染者体内的病毒变化，要比全世界范围在一个流感季节里积累的流感病毒变异还要多。

HIV还分为两种主要类型，每个类型下面又有多种不同亚型，不同亚型在流行过程中不断重组形成新的亚型。 国际艾滋病疫苗倡议协会（IAVI）副主席劳弗对记者表示，HIV给疫苗研发带来的挑战在于，它几乎可以说不是一种病毒，而是数百万种不同的病毒。

IAVI是一家非营利性的国际组织，旨在通过协调学术界、产业界和政府等公私领域资源，加速HIV疫苗的研发。达格纳·劳弗主管该组织赞助的HIV候选疫苗的临床试验工作。

实际上，从过去数十年的艾滋病疫苗研发，也能一窥其中的不易。

1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV就是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。然而，在此后的三十七年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗等传统手段，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，皆未能取得成功。

这期间，只有五款疫苗走到了大规模III期临床试验的阶段，其中只有一款疫苗被证明可以有效预防感染，但效力只有31.2%，未能达到大规模应用的门槛，而且这一数据在后续试验中未能重现。

mRNA技术在新冠疫苗中的成功运用给科学界攻克HIV病毒点燃了新的希望。新冠疫情暴发后一年左右的时间，已经有数款新冠疫苗完成从研发、临床试验到紧急获批的流程，堪称医学史上的奇迹。

mRNA：更易触发免疫应答

视觉中国

mRNA的中文翻译为信使核糖核酸，顾名思义，它的功能是向人体发送信号，指导细胞生成病毒的特定蛋白质，从而激发体内的免疫应答。

在新冠疫苗的应用中，mRNA进人体之后，会指示细胞产生没有感染能力的新冠病毒刺突蛋白片段，免疫系统识别出这种外来蛋白后，就会产生出抗体并激活其他免疫细胞来进行攻击。由于刺突蛋白正是新冠病毒用来解锁感染人体的组成部分，因而注射完疫苗之后，人体就能学会如何识别和抵御新冠病毒。

在实验性HIV疫苗里，mRNA指导细胞产生HIV的包膜糖蛋白（envelope proteins），这是唯一能够诱发保护性中和抗体的HIV病毒成分，在疫苗设计中的作用与新冠病毒的刺突蛋白类似。

保罗·卢索（左） 病毒学家罗伯特·M·钱诺克(右）

受访者供图

卢索指出，与传统的疫苗路线相比，mRNA最独特的优势在于让人体本身成为了“疫苗工厂”：mRNA利用人体细胞合成的包膜糖蛋白和HIV病毒真实入侵人体后的包膜糖蛋白“极度相似”。

他解释道，包膜糖蛋白的结构极其复杂，而产生这种蛋白的细胞会给它带来多种“修饰”，比如在其表面覆盖上一层糖分子（糖基化修饰），这让它看起来更像人体本身的蛋白质，从而逃脱免疫系统的识别。

因此，疫苗诱发的蛋白与HIV的蛋白越相似，免疫系统就越容易识别后者，“假如包膜糖蛋白是在实验室或者工程细胞株上合成的，出现的修饰会和病毒本身不一致，免疫系统可能就无法产生应答”。

ｍRNA的优势不止于此。在卢索团队中负责疫苗设计的NIAID研究员、中国科学家张鹏对《》表示，用经过优化后的mRNA技术产生的包膜糖蛋白在细胞上的表达量很高，而且表达范围很广，“以前的载体蛋白技术只能针对一种细胞，mRNA进入人体后，包膜糖蛋白可以在肌肉、上皮、肝脏等细胞上得到多元化的表达”。

张鹏希望未来这种mRNA多元化的表达能力可以在淋巴细胞上得到实现，因为免疫系统中的淋巴细胞是HIV感染和攻击的靶细胞。

此外，mRNA疫苗的序列设计比较简单，更容易实现大规模生产，这两点在新冠疫苗上已经得到了充分的证明。

全球首款mRNA艾滋病疫苗进入临床试验

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其实在新冠疫情之前，科学界对mRNA疫苗技术的研发已经持续多年，只不过从来没有进行过大规模的有效性试验。

“mRNA新冠疫苗的快速研发和成功接种，已经证明了mRNA疫苗的高效和实用，我认为这些特点在HIV疫苗研发上也同样成立。” 卢索对《》记者表示。

2021年8月19日，在盖茨基金会的资助下，IAVI和莫德纳合作，正式启动全球第一个基于mRNA技术的 HIV疫苗临床试验。

这次测试用mRNA技术递送两种HIV病毒抗原，先以名为eOD-GT8 60mer的抗原（一种包膜糖蛋白）进行初始免疫，再用名为Core-g28v2 60mer的抗原进行加强免疫，希望这种组合能够激活特定细胞群，并引导它们产生针对HIV的广谱中和抗体。

eOD-GT8 60mer的效力已经得到初步证实。同年２月份，IAVI和开发该抗原的Scripps研究所联合公布了以非mRNA技术进行的I期临床试验结果，97％的受试者都产生了促使广谱中和抗体分泌所需的B细胞反应。随后，莫德纳公司加入试验，以自家ｍRNA平台来递送这两种抗原。

劳弗对表示，基于mRNA技术的 HIV疫苗的I期临床试验的结果将于2023年出炉。假如结果理想，II、III期临床试验将随后展开。

2021年12月9日，由NIAID所长安东尼·福奇和卢索共同负责的mRNA HIV疫苗项目在《自然-医学》杂志上发表了动物试验结果。这款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和结构蛋白“Gag”的编码指令，受试动物的肌肉细胞将这两种蛋白组装起来，产生出类似HIV但没有致病能力的病毒样颗粒（VLP），从而刺激动物体内产生广谱中和抗体等免疫反应。

广谱中和抗体能够识别HIV毒株共享的、不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种HIV毒株的能力。由于HIV的变异速度极快，如何让人体在遇到HIV时快速产生广谱中和抗体，是疫苗研发追求的终极目标之一。

试验显示，与未接种疫苗的恒河猴相比，接受初免疫苗后多次加强接种的恒河猴，感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的风险降低了79%。（注：由于动物无法感染HIV，因此科学界常用SHIV这种由人类合成的重组病毒来测试疫苗在动物身上的有效性。）

卢索表示，团队正在筹备开展I期临床试验，最早可能在 2022年第四季度开始启动。若顺利实施，其将成为第二个开启临床试验的ｍRNA HIV疫苗。

有效对抗多种HIV毒株是难点

张建 摄

劳弗表示，新冠疫苗的成功证明ｍRNA是安全的，人体对其具有良好的耐受性，基于ｍRNA疫苗的设计可以快速修改，大规模生产也比较容易，这些特点有望在HIV疫苗开发中得到延续。

“不过，研发HIV疫苗自有其特殊的挑战，我们并不期望mRNA技术能够解决这些内在难题，这需要HIV免疫学和疫苗学研究的进展配合解决，”劳弗对记者坦诚道。

劳弗和卢索均认为，最大的难题就是如何让疫苗对流行于全球的主要HIV毒株产生广泛适用的有效性。

卢索表示，这意味着疫苗需要用mRNA来递送多个包膜糖蛋白，因为免疫系统需要见识过不同毒株之后，才能对包膜糖蛋白的“共享区域”产生聚焦的免疫反应，从而诱发广谱中和抗体的产生。

这个过程需要很长的时间。劳弗指出，全球首款基于mRNA技术的HIV疫苗的I期临床试验所用的抗原组合只能诱导B细胞反应，这只是产生广谱中和抗体的第一步，未来还需要进一步的疫苗注射。

卢索的团队在猴子身上接种疫苗的时间持续了两年，至少注射了六剂加强针才看到广谱中和抗体的出现，而且其滴度还很低，“我们的试验结果是一个大的突破，但离终点线还很远”。

卢索估计，可能在人体上也需要同样数量的加强针才能达到相当的效果。他援引相关研究指出，一部分被称为“精英控制者”的HIV感染者能够自己产生出广谱中和抗体，不需要服用药物，但抗体通常是在持续感染数个月甚至数年之后才产生的。

“给人打六剂甚至更多的加强针可行吗？当然不可行！“卢索说。下一步的研究重点是让疫苗更加高效，希望能把加强针的数量减少到四针左右。

作为疫苗设计的主要负责人，张鹏表示，第二次的动物试验正处于收尾阶段，希望通过优化疫苗的抗原序列、配方、剂量和免疫时间，新的方案能够显示出更高的效力，从而为优化临床试验的设计提供帮助。他预测，从I期试验开始到III期试验结束，最少还需要三年的时间。

记者：李孟林

编辑：兰素英

视觉：刘阳

排版：兰素英 马原

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